A causa di una cospirazione politica, un innocente viene mandato nel braccio della morte e la sua unica speranza è suo fratello, che farà di tutto per farsi spedire deliberatamente nella stessa prigione per poter evadersi insieme.
Dopo aver liberato il fratello rinchiuso nel carcere di Fox River per un crimine mai commesso, Michael, Lincoln ed altri detenuti diventano oggetto di una caccia all'uomo.
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